В Зарайске были сформировано народное ополчение и 58-й Зарайский истребительный батальон. Работа промышленных предприятий была реорганизована в соответствии с требованиями военного времени; так, на механическом заводе начался выпуск корпусов гранат и поршней для танковых двигателей, а прядильно-ткацкая фабрика «Красный Восток» выпускала гимнастёрочную ткань; в городе были созданы мастерские по ремонту танков. В конце ноября в Зарайский район вошли части 2-й танковой армии немецкой группы армий «Центр», наступавшие на Москву с юга. Зарайск был подвергнут бомбардировке; в городе было объявлено осадное положение, создан комитет обороны. На улицах появились баррикады. Была проведена эвакуация оборудования обувной и перопуховой фабрик в Сибирь, частично демонтировано оборудование фабрики «Красный Восток». Под Зарайском развёртывалась 10 армия Западного фронта, которая 6 декабря перешла в наступление и отбросила немцев. После отступления линии фронта началось восстановление городского хозяйства; предприятия продолжили снабжать продукцией фронт — например, из тканей, выпущенной на фабрике «Красный Восток», было выпущено 5 млн комплектов солдатского обмундирования. Более 2500 зарайцев за годы Великой Отечественной войны награждены орденами и медалями. Высшего знака отличия — звания Героя Советского Союза удостоены Н. И. Власов, Ф. И. Каменев, С. М. Новичков, К. А. Мерецков, А. И. Пчелкин, В. И. Хряев, а В. Н. Леонову это звание присвоено дважды.

Война выдвинула целую плеяду талантливых полководцев из Зарайска: маршала Советского Союза К. А. Мерецкова, генералов И. Н. Гуреева, Г. К. Козырева, П. И. Мазепова, В. К. Мерецкова, А. Н. Пономарева, Н. Н. Пономарева и М. П. Притворова, адмиралов С. Е. Захарова и В. И. Дмитриева.

В боях за свободу и независимость страны погибло 5367 зарайцев, более 500 вернулись ранеными или изувеченными.. В память об их подвиге на площади Революции была установлена бронзовая фигура воина — памятник, напоминающий о доблести, мужестве и героизме защитников Отечества, и зажжён Вечный огонь.